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208年，曹操统一北方后，乘刘表病死之机率大军南下，其子刘琮向曹操投降，刘备离开新野，南下江陵，途中被曹军追上击败，逃至夏口。此时鲁肃到备处探听情况，刘备也派诸葛亮出使江东，双方结盟，共抗曹军。孙、刘联军以少胜多，大败曹军于赤壁，迫使曹军退回中原。促使形成三国时期开始的时间学者各有不同见解局面。孙权、刘备双方也开始各自争夺荆州。刘备成功逼降荆南四郡;而孙权部将周瑜也向荆州南郡发兵成功将西北一带收为领地。
211年，刘备率部进入益州，逐步占据了原来刘璋的地盘。219年，刘备从曹军手中夺得汉中，关羽也向曹军发起进攻，但是孙权遣军袭杀关羽，占领荆州大部，隔三峡与汉军相持。222年，因张飞又被杀，刘备出兵与吴军相持于夷陵，猇亭一战，被吴将陆逊击败，退回益州，刘备不久便崩于白帝城。之后不久， 蜀汉、东吴恢复结盟关系，共抗曹魏，至此，三国鼎立局面正式形成。南北之间虽然还常有战事发生，有时规模还比较大，但是总的说来，力量大体平衡，鼎足之势维持了四十余年之久。
263年，魏国丞相司马昭派钟会、邓艾、诸葛绪分兵三路南平蜀汉，与蜀汉大将军姜维发生拉锯战，魏军被挡于剑阁前，邓艾避开姜维大军的锋芒，抄阴平小路直取涪城，进逼成都，蜀汉后主刘禅投降，蜀汉被魏所灭。
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